小分子药时代，立普妥（辉瑞）在2006年销售达到峰值至129亿；2002年问市的自免领域生物制剂修美乐（艾伯维）年销售额攀升至200亿；还有新冠疫情下的新冠疫苗Comirnaty（辉瑞）等。 这些数据都显示出一个规律，在制药行业往往是一个大单品，或者说是一个大品类带来一个企业甚至是行业的增长，而2023年，默沙东的Keytruda（以下简称“K药”）取代了蝉联十年的修美乐，晋升为新一代药王，全球销售额达250亿美元，成为抗肿瘤药的天花板。由此引出本文的主角——PD-(L)1抑制剂。
什么是PD-(L)1抑制剂？
K药是一种PD-(L)1抑制剂，属于免疫治疗中的免疫检查点抑制剂类别。目前，PD-(L)1抑制剂已经成为多种癌症治疗的基础疗法，并且市场规模正在不断扩大。据IQVIA数据显示，2019年至2023年，全球PD-(L)1市场规模从240亿美元增长至520亿美元，在全球肿瘤药物市场中的占比也从16.2%提升至23.3%。预计到2028年，这一市场规模将超过900亿美元，占比约为22.0%。
图：全球PD-(L)1市场规模
PD-1是免疫细胞表面的一个免疫抑制分子，常被称为“免疫刹车”。它通过与PD-L1结合来传递抑制信号，帮助防止免疫系统过度反应。然而，某些肿瘤细胞会利用这一机制，通过表达PD-L1来与PD-1结合，诱导T细胞凋亡，抑制T细胞的活性，使肿瘤得以逃避免疫监视。
然而免疫检查点抑制剂的作用就是阻断PD-1与PD-L1的结合，恢复T细胞对肿瘤细胞的攻击能力。它们通过两种方式发挥作用：一种叫PD-1抗体蛋白，是直接与T细胞表面的PD-1结合；另一种是PD-L1抗体蛋白，是与肿瘤细胞表面的PD-L1结合。这两种抑制剂都能有效阻止PD-1和PD-L1的相互作用，从而增强免疫系统对肿瘤的攻击。
从基础科研到走上商业化之路
在医学史上，PD-1和PD-L1的发现并非一蹴而就。1992年，日本学者本庶佑教授首次发现了PD-1。随后，1999年，美籍华人科学家陈列平教授发现了PD-L1，并在2000年，研究者们意识到PD-1与PD-L1是一对相互作用的蛋白，能够调节免疫系统的反应。从1992年至2013年，PD-(L)1药物主要集中在基础科研阶段。
2014年，全球首个PD-1抗癌药物——由百时美施贵宝公司生产的Opdivo（以下简称“O药”）在日本获批上市，标志着PD-(L)1药物开始商业化。同年，另一款PD-1药物，即默沙东的Keytruda（以下简称“K药”）也在美国上市，这两款药物迅速占领了市场。
在中国，随着对创新药物研发的重视，首款国产PD-1药物——君实生物的拓益，在2018年底获批上市。此后，信达生物的达伯舒、恒瑞医药的艾瑞卡、百济神州的百泽安等国产PD-1药物也相继问世。截至2023年3月底，中国已有16个PD-(L)1产品获批上市，其中10款为国产PD-1单抗。这些药物的上市，不仅为患者提供了更多的治疗选择，也推动了中国医药市场的创新和发展。
全球销量K药遥遥领先，药企布局不同适应症
在全球市场上，尽管K药（Keytruda）比O药（Opdivo）晚上市，但由于K药率先进入美国市场，并且在关键适应症——非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗上取得优势，其销量自2018年起开始超过O药，并持续领先。2023年，K药的销售额超过250亿美元，年增长率为19%，而O药的销售额约为100亿美元，年增长率为8%。目前，K药是覆盖瘤种最多的PD-1单抗，在美国获批的适应症接近40项，同时也是肺癌适应症布局最全面的免疫检查点抑制剂。
在适应症方面，不同国家的高发癌种存在差异。肺癌、乳腺癌、结直肠癌在中美两国都较为常见，而黑色素瘤、肾癌、膀胱癌在美国高发，在中国的发病率则相对较低；相反，食管癌、胃癌、肝癌在中国高发，在美国的发病率较低。针对这些具体情况，不同药企在适应症布局上采取了不同的策略。一些适应症市场庞大但竞争激烈，而另一些适应症市场规模较小，但竞争较少。
由于患者基数庞大，且PD-(L)1敏感的患者比例高，非小细胞肺癌一直是PD-(L)1药企的必争之地，目前全球市场规模约为150亿美元。中国药企也在积极布局，部分产品管线正在进行全球开发，包括科伦博泰、康方生物、百利天恒、信达生物等，它们正在参与全球市场的竞争。同时，针对中国高发癌种的特定情况，中国药企还在积极布局消化道肿瘤领域。各大药企都在加大研发力度，积极布局更多适应症，拓展用药场景（如一线、二线和辅助治疗），并开发联合疗法（包括联合化疗、ADC、溶瘤病毒疗法、TIL疗法等），以增强其产品的竞争力。2028年，K药的核心专利将到期，默沙东将失去市场独占权。K药的销售额占公司总收入的比重超过40%，未来各大药企将如何在市场中发力，值得关注。
国内市场内卷严重，药企寻求出海路径
在中国，根据2023年各药企的财报和IQVIA的数据，由于K药和O药未纳入中国医保目录，2023年下半年国内患者份额前三名均由国产品牌占据，依次为达伯舒、百泽安和艾瑞卡，这三者市场份额相对集中，共占据了超过68%的份额。面对国产PD-1的竞争，进口药物也在积极应对，K药推出了赠药政策，O药则调整了价格策略，目前市场占有率分别位居第四和第七位。
由于前期巨大的研发投入，药品价格较高，一些药企为了快速占领市场，选择通过医保谈判以较低的价格换取更大的销售量。然而，随着国产PD-(L)1药物的增多，医保谈判的竞争也变得更加激烈，价格战随之打响。
2019年，信达生物的信迪利单抗率先进入医保，价格降幅超过60%。2021年协议到期后，再次参与医保谈判，价格再次下降超过60%，从最初的7838元/瓶降至现在的1080元/瓶。2020年，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗成功进入医保，价格降幅达到85%。同年，百济神州的替雷利珠单抗和君实生物的特瑞普利单抗也成功纳入医保目录，价格降幅均超过70%，进入医保后的价格约为2000多元/瓶。至此，被称为国产PD-1“四小龙”的药物均已进入医保，PD-1产品迎来了医保时代。
国内市场的激烈竞争促使一些药企寻求国际市场的机会，开始全球化商业布局，不仅包括欧美等发达市场，也涵盖东南亚等新兴市场。许多企业选择与外资药企合作开拓海外市场，将销售权交给熟悉当地市场的企业。例如，2023年9月19日，百济神州宣布与诺华制药集团达成协议，获得了替雷利珠单抗的全球开发、生产和商业化权利。
此外，也有部分PD-1药物选择在美国申请临床试验和上市。2023年10月，君实生物的特瑞普利单抗获得FDA批准，成为美国首个且唯一获批用于鼻咽癌治疗的药物。复宏汉霖的斯鲁利单抗获得印尼食品药品监督管理局批准上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌，这是国产PD-1单抗首次进入东南亚市场。
在出海的过程中，如何与当地监管部门沟通，怎样和当地医院、医生和患者建立联系都是挑战，每个国家的情况不尽相同，只有从产品、人才、监管、销售渠道等各方面，打通药品流通的整条产业链，中国药企才能在海外市场站稳脚跟。
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